New insights into the genetic etiology of Alzheimer's disease and related dementias

Bellenguez, C.; Küçükali, F.; Jansen, I.E.; Kleineidam, L.; Moreno-Grau, S.; Amin, N.; Naj, A.C.; Campos-Martin, R.; Grenier-Boley, B.; Andrade, V.; Holmans, P.A.; Boland, A.; Damotte, V.; van der Lee, S.J.; Costa, M.R.; Kuulasmaa, T.; Yang, Q.; de Rojas, I.; Bis, J.C.; Yaqub, A.; Prokic, I.; Chapuis, J.; Ahmad, S.; Giedraitis, V.; Aarsland, D.; Garcia-Gonzalez, P.; Abdelnour, C.; Alarcón-Martín, E.; Alcolea, D.; Alegret, M.; Alvarez, I.; Álvarez, V.; Armstrong, N.J.; Tsolaki, A.; Antúnez, C.; Appollonio, I.; Arcaro, M.; Archetti, S.; Pastor, A.A.; Arosio, B.; Athanasiu, L.; Bailly, H.; Banaj, N.; Baquero, M.; Barral, S.; Beiser, A.; Pastor, A.B.; Below, J.E.; Benchek, P.; Benussi, L.; Berr, C.; Besse, C.; Bessi, V.; Binetti, G.; Bizarro, A.; Blesa, R.; Boada, M.; Boerwinkle, E.; Borroni, B.; Boschi, S.; Bossù, P.; Bråthen, G.; Bressler, J.; Bresner, C.; Brodaty, H.; Brookes, K.J.; Brusco, L.I.; Buiza-Rueda, D.; Bûrger, K.; Burholt, V.; Bush, W.S.; Calero, M.; Cantwell, L.B.; Chene, G.; Chung, J.; Cuccaro, M.L.; Carracedo Álvarez, Ángel; Cecchetti, R.; Cervera-Carles, L.; Charbonnier, C.; Chen, H.-H.; Chillotti, C.; Ciccone, S.; Claassen, J.A.H.R.; Clark, C.; Conti, E.; Corma-Gómez, A.; Costantini, E.; Custodero, C.; Daian, D.; Dalmasso, M.C.; Daniele, A.; Dardiotis, E.; Dartigues, J.-F.; de Deyn, P.P.; de Paiva Lopes, K.; de Witte, L.D.; Debette, S.; Deckert, J.; Del Ser, T.; Denning, N.; DeStefano, A.; Dichgans, M.; Diehl-Schmid, J.; Diez-Fairen, M.; Rossi, P.D.; Djurovic, S.; Duron, E.; Düzel, E.; Dufouil, C.; Eiriksdottir, G.; Engelborghs, S.; Escott-Price, V.; Espinosa, A.; Ewers, M.; Faber, K.M.; Fabrizio, T.; Nielsen, S.F.; Fardo, D.W.; Farotti, L.; Fenoglio, C.; Fernández-Fuertes, M.; Ferrari, R.; Ferreira, C.B.; Ferri, E.; Fin, B.; Fischer, P.; Fladby, T.; Fließbach, K.; Fongang, B.; Fornage, M.; Fortea, J.; Foroud, T.M.; Fostinelli, S.; Fox, N.C.; Franco-Macías, E.; Bullido, M.J.; Frank-García, A.; Froelich, L.; Fulton-Howard, B.; Galimberti, D.; García-Alberca, J.M.; García-González, P.; Garcia-Madrona, S.; Garcia-Ribas, G.; Ghidoni, R.; Giegling, I.; Giorgio, G.; Goate, A.M.; Goldhardt, O.; Gomez-Fonseca, D.; González-Pérez, A.; Graff, C.; Grande, G.; Green, E.; Grimmer, T.; Grünblatt, E.; Grunin, M.; Gudnason, V.; Guetta-Baranes, T.; Haapasalo, A.; Hadjigeorgiou, G.; Haines, J.L.; Hamilton-Nelson, K.L.; Hampel, H.; Hanon, O.; Hardy, J.; Hartmann, A.M.; Hausner, L.; Harwood, J.; Heilmann-Heimbach, S.; Helisalmi, S.; Heneka, M.T.; Hernández, I.; Herrmann, M.J.; Hoffmann, P.; Holmes, C.; Holstege, H.; Vilas, R.H.; Hulsman, M.; Humphrey, J.; Biessels, G.J.; Jian, X.; Johansson, C.; Jun, G.R.; Kastumata, Y.; Kauwe, J.; Kehoe, P.G.; Kilander, L.; Ståhlbom, A.K.; Kivipelto, M.; Koivisto, A.; Kornhuber, J.; Kosmidis, M.H.; Kukull, W.A.; Kuksa, P.P.; Kunkle, B.W.; Kuzma, A.B.; Lage, C.; Laukka, E.J.; Launer, L.; Lauria, A.; Lee, C.-Y.; Lehtisalo, J.; Lerch, O.; Lleó, A.; Longstreth, W.; Lopez, O.; de Munain, A.L.; Love, S.; Löwemark, M.; Luckcuck, L.; Lunetta, K.L.; Ma, Y.; Macías, J.; MacLeod, C.A.; Maier, W.; Mangialasche, F.; Spallazzi, M.; Marquié, M.; Marshall, R.; Martin, E.R.; Montes, A.M.; Rodríguez, C.M.; Masullo, C.; Mayeux, R.; Mead, S.; Mecocci, P.; Medina, M.; Meggy, A.; Mehrabian, S.; Mendoza, S.; Menéndez-González, M.; Mir, P.; Moebus, S.; Mol, M.; Molina-Porcel, L.; Montrreal, L.; Morelli, L.; Moreno, F.; Morgan, K.; Mosley, T.; Nöthen, M.M.; Muchnik, C.; Mukherjee, S.; Nacmias, B.; Ngandu, T.; Nicolas, G.; Nordestgaard, B.G.; Olaso, R.; Orellana, A.; Orsini, M.; Ortega, G.; Padovani, A.; Paolo, C.; Papenberg, G.; Parnetti, L.; Pasquier, F.; Pastor, P.; Peloso, G.; Pérez-Cordón, A.; Pérez-Tur, J.; Pericard, P.; Peters, O.; Pijnenburg, Y.A.L.; Pineda, J.A.; Piñol-Ripoll, G.; Pisanu, C.; Polak, T.; Popp, J.; Posthuma, D.; Priller, J.; Puerta, R.; Quenez, O.; Quintela García, Inés; Thomassen, J.Q.; Rábano, A.; Rainero, I.; Rajabli, F.; Ramakers, I.; Real, L.M.; Reinders, M.J.T.; Reitz, C.; Reyes-Dumeyer, D.; Ridge, P.; Riedel-Heller, S.; Riederer, P.; Roberto, N.; Rodriguez-Rodriguez, E.; Rongve, A.; Allende, I.R.; Rosende-Roca, M.; Royo, J.L.; Rubino, E.; Rujescu, D.; Sáez, M.E.; Sakka, P.; Saltvedt, I.; Sanabria, Á.; Sánchez-Arjona, M.B.; Sanchez-Garcia, F.; Juan, P.S.; Sánchez-Valle, R.; Sando, S.B.; Sarnowski, C.; Satizabal, C.L.; Scamosci, M.; Scarmeas, N.; Scarpini, E.; Scheltens, P.; Scherbaum, N.; Scherer, M.; Schmid, M.; Schneider, A.; Schott, J.M.; Selbæk, G.; Seripa, D.; Serrano, M.; Sha, J.; Shadrin, A.A.; Skrobot, O.; Slifer, S.; Snijders, G.J.L.; Soininen, H.; Solfrizzi, V.; Solomon, A.; Song, Y.; Sorbi, S.; Sotolongo-Grau, O.; Spalletta, G.; Spottke, A.; Squassina, A.; Stordal, E.; Tartan, J.P.; Tárraga, L.; Tesí, N.; Thalamuthu, A.; Thomas, T.; Tosto, G.; Traykov, L.; Tremolizzo, L.; Tybjærg-Hansen, A.; Uitterlinden, A.; Ullgren, A.; Ulstein, I.; Valero, S.; Valladares, O.; Broeckhoven, C.V.; Vance, J.; Vardarajan, B.N.; van der Lugt, A.; Dongen, J.V.; van Rooij, J.; van Swieten, J.; Vandenberghe, R.; Verhey, F.; Vidal, J.-S.; Vogelgsang, J.; Vyhnalek, M.; Wagner, M.; Wallon, D.; Wang, L.-S.; Wang, R.; Weinhold, L.; Wiltfang, J.; Windle, G.; Woods, B.; Yannakoulia, M.; Zare, H.; Zhao, Y.; Zhang, X.; Zhu, C.; Zulaica, M.; Farrer, L.A.; Psaty, B.M.; Ghanbari, M.; Raj, T.; Sachdev, P.; Mather, K.; Jessen, F.; Ikram, M.A.; de Mendonça, A.; Hort, J.; Tsolaki, M.; Pericak-Vance, M.A.; Amouyel, P.; Williams, J.; Frikke-Schmidt, R.; Clarimon, J.; Deleuze, J.-F.; Rossi, G.; Seshadri, S.; Andreassen, O.A.; Ingelsson, M.; Hiltunen, M.; Sleegers, K.; Schellenberg, G.D.; van Duijn, C.M.; Sims, R.; van der Flier, W.M.; Ruiz, A.; Ramirez, A.; Lambert, J.-C.

doi:10.1038/s41588-022-01024-z

Bellenguez, C.; Küçükali, F.; Jansen, I.E.; Kleineidam, L.; Moreno-Grau, S.; Amin, N.; Naj, A.C.; Campos-Martin, R.; Grenier-Boley, B.; Andrade, V.; Holmans, P.A.; Boland, A.; Damotte, V.; van der Lee, S.J.; Costa, M.R.; Kuulasmaa, T.; Yang, Q.; de Rojas, I.; Bis, J.C.; Yaqub, A.; Prokic, I.; Chapuis, J.; Ahmad, S.; Giedraitis, V.; Aarsland, D.; Garcia-Gonzalez, P.; Abdelnour, C.; Alarcón-Martín, E.; Alcolea, D.; Alegret, M.; Alvarez, I.; Álvarez, V.; Armstrong, N.J.; Tsolaki, A.; Antúnez, C.; Appollonio, I.; Arcaro, M.; Archetti, S.; Pastor, A.A.; Arosio, B.; Athanasiu, L.; Bailly, H.; Banaj, N.; Baquero, M.; Barral, S.; Beiser, A.; Pastor, A.B.; Below, J.E.; Benchek, P.; Benussi, L.; Berr, C.; Besse, C.; Bessi, V.; Binetti, G.; Bizarro, A.; Blesa, R.; Boada, M.; Boerwinkle, E.; Borroni, B.; Boschi, S.; Bossù, P.; Bråthen, G.; Bressler, J.; Bresner, C.; Brodaty, H.; Brookes, K.J.; Brusco, L.I.; Buiza-Rueda, D.; Bûrger, K.; Burholt, V.; Bush, W.S.; Calero, M.; Cantwell, L.B.; Chene, G.; Chung, J.; Cuccaro, M.L.; Carracedo Álvarez, Ángel; Cecchetti, R.; Cervera-Carles, L.; Charbonnier, C.; Chen, H.-H.; Chillotti, C.; Ciccone, S.; Claassen, J.A.H.R.; Clark, C.; Conti, E.; Corma-Gómez, A.; Costantini, E.; Custodero, C.; Daian, D.; Dalmasso, M.C.; Daniele, A.; Dardiotis, E.; Dartigues, J.-F.; de Deyn, P.P.; de Paiva Lopes, K.; de Witte, L.D.; Debette, S.; Deckert, J.; Del Ser, T.; Denning, N.; DeStefano, A.; Dichgans, M.; Diehl-Schmid, J.; Diez-Fairen, M.; Rossi, P.D.; Djurovic, S.; Duron, E.; Düzel, E.; Dufouil, C.; Eiriksdottir, G.; Engelborghs, S.; Escott-Price, V.; Espinosa, A.; Ewers, M.; Faber, K.M.; Fabrizio, T.; Nielsen, S.F.; Fardo, D.W.; Farotti, L.; Fenoglio, C.; Fernández-Fuertes, M.; Ferrari, R.; Ferreira, C.B.; Ferri, E.; Fin, B.; Fischer, P.; Fladby, T.; Fließbach, K.; Fongang, B.; Fornage, M.; Fortea, J.; Foroud, T.M.; Fostinelli, S.; Fox, N.C.; Franco-Macías, E.; Bullido, M.J.; Frank-García, A.; Froelich, L.; Fulton-Howard, B.; Galimberti, D.; García-Alberca, J.M.; García-González, P.; Garcia-Madrona, S.; Garcia-Ribas, G.; Ghidoni, R.; Giegling, I.; Giorgio, G.; Goate, A.M.; Goldhardt, O.; Gomez-Fonseca, D.; González-Pérez, A.; Graff, C.; Grande, G.; Green, E.; Grimmer, T.; Grünblatt, E.; Grunin, M.; Gudnason, V.; Guetta-Baranes, T.; Haapasalo, A.; Hadjigeorgiou, G.; Haines, J.L.; Hamilton-Nelson, K.L.; Hampel, H.; Hanon, O.; Hardy, J.; Hartmann, A.M.; Hausner, L.; Harwood, J.; Heilmann-Heimbach, S.; Helisalmi, S.; Heneka, M.T.; Hernández, I.; Herrmann, M.J.; Hoffmann, P.; Holmes, C.; Holstege, H.; Vilas, R.H.; Hulsman, M.; Humphrey, J.; Biessels, G.J.; Jian, X.; Johansson, C.; Jun, G.R.; Kastumata, Y.; Kauwe, J.; Kehoe, P.G.; Kilander, L.; Ståhlbom, A.K.; Kivipelto, M.; Koivisto, A.; Kornhuber, J.; Kosmidis, M.H.; Kukull, W.A.; Kuksa, P.P.; Kunkle, B.W.; Kuzma, A.B.; Lage, C.; Laukka, E.J.; Launer, L.; Lauria, A.; Lee, C.-Y.; Lehtisalo, J.; Lerch, O.; Lleó, A.; Longstreth, W.; Lopez, O.; de Munain, A.L.; Love, S.; Löwemark, M.; Luckcuck, L.; Lunetta, K.L.; Ma, Y.; Macías, J.; MacLeod, C.A.; Maier, W.; Mangialasche, F.; Spallazzi, M.; Marquié, M.; Marshall, R.; Martin, E.R.; Montes, A.M.; Rodríguez, C.M.; Masullo, C.; Mayeux, R.; Mead, S.; Mecocci, P.; Medina, M.; Meggy, A.; Mehrabian, S.; Mendoza, S.; Menéndez-González, M.; Mir, P.; Moebus, S.; Mol, M.; Molina-Porcel, L.; Montrreal, L.; Morelli, L.; Moreno, F.; Morgan, K.; Mosley, T.; Nöthen, M.M.; Muchnik, C.; Mukherjee, S.; Nacmias, B.; Ngandu, T.; Nicolas, G.; Nordestgaard, B.G.; Olaso, R.; Orellana, A.; Orsini, M.; Ortega, G.; Padovani, A.; Paolo, C.; Papenberg, G.; Parnetti, L.; Pasquier, F.; Pastor, P.; Peloso, G.; Pérez-Cordón, A.; Pérez-Tur, J.; Pericard, P.; Peters, O.; Pijnenburg, Y.A.L.; Pineda, J.A.; Piñol-Ripoll, G.; Pisanu, C.; Polak, T.; Popp, J.; Posthuma, D.; Priller, J.; Puerta, R.; Quenez, O.; Quintela García, Inés; Thomassen, J.Q.; Rábano, A.; Rainero, I.; Rajabli, F.; Ramakers, I.; Real, L.M.; Reinders, M.J.T.; Reitz, C.; Reyes-Dumeyer, D.; Ridge, P.; Riedel-Heller, S.; Riederer, P.; Roberto, N.; Rodriguez-Rodriguez, E.; Rongve, A.; Allende, I.R.; Rosende-Roca, M.; Royo, J.L.; Rubino, E.; Rujescu, D.; Sáez, M.E.; Sakka, P.; Saltvedt, I.; Sanabria, Á.; Sánchez-Arjona, M.B.; Sanchez-Garcia, F.; Juan, P.S.; Sánchez-Valle, R.; Sando, S.B.; Sarnowski, C.; Satizabal, C.L.; Scamosci, M.; Scarmeas, N.; Scarpini, E.; Scheltens, P.; Scherbaum, N.; Scherer, M.; Schmid, M.; Schneider, A.; Schott, J.M.; Selbæk, G.; Seripa, D.; Serrano, M.; Sha, J.; Shadrin, A.A.; Skrobot, O.; Slifer, S.; Snijders, G.J.L.; Soininen, H.; Solfrizzi, V.; Solomon, A.; Song, Y.; Sorbi, S.; Sotolongo-Grau, O.; Spalletta, G.; Spottke, A.; Squassina, A.; Stordal, E.; Tartan, J.P.; Tárraga, L.; Tesí, N.; Thalamuthu, A.; Thomas, T.; Tosto, G.; Traykov, L.; Tremolizzo, L.; Tybjærg-Hansen, A.; Uitterlinden, A.; Ullgren, A.; Ulstein, I.; Valero, S.; Valladares, O.; Broeckhoven, C.V.; Vance, J.; Vardarajan, B.N.; van der Lugt, A.; Dongen, J.V.; van Rooij, J.; van Swieten, J.; Vandenberghe, R.; Verhey, F.; Vidal, J.-S.; Vogelgsang, J.; Vyhnalek, M.; Wagner, M.; Wallon, D.; Wang, L.-S.; Wang, R.; Weinhold, L.; Wiltfang, J.; Windle, G.; Woods, B.; Yannakoulia, M.; Zare, H.; Zhao, Y.; Zhang, X.; Zhu, C.; Zulaica, M.; Farrer, L.A.; Psaty, B.M.; Ghanbari, M.; Raj, T.; Sachdev, P.; Mather, K.; Jessen, F.; Ikram, M.A.; de Mendonça, A.; Hort, J.; Tsolaki, M.; Pericak-Vance, M.A.; Amouyel, P.; Williams, J.; Frikke-Schmidt, R.; Clarimon, J.; Deleuze, J.-F.; Rossi, G.; Seshadri, S.; Andreassen, O.A.; Ingelsson, M.; Hiltunen, M.; Sleegers, K.; Schellenberg, G.D.; van Duijn, C.M.; Sims, R.; van der Flier, W.M.; Ruiz, A.; Ramirez, A.; Lambert, J.-C.

Statistics

View Usage Statistics

Identifiers

URI: http://hdl.handle.net/20.500.11940/20514

DOI: 10.1038/s41588-022-01024-z

ISSN: 1546-1718

Full record

Services

Files view or download

Bellenguez C, Küçükali F, Jansen IE, Kleineidam L, Moreno-Grau S, Amin N, et al. New insights into the genetic etiology of Alzheimer's disease and related dementias. Nature genetics. 2022;54(4):412-36. (4.924Mb)

Date issued

2022

Journal title

Nature genetics

Type of content

Article

Abstract

Characterization of the genetic landscape of Alzheimer's disease (AD) and related dementias (ADD) provides a unique opportunity for a better understanding of the associated pathophysiological processes. We performed a two-stage genome-wide association study totaling 111,326 clinically diagnosed/'proxy' AD cases and 677,663 controls. We found 75 risk loci, of which 42 were new at the time of analysis. Pathway enrichment analyses confirmed the involvement of amyloid/tau pathways and highlighted microglia implication. Gene prioritization in the new loci identified 31 genes that were suggestive of new genetically associated processes, including the tumor necrosis factor alpha pathway through the linear ubiquitin chain assembly complex. We also built a new genetic risk score associated with the risk of future AD/dementia or progression from mild cognitive impairment to AD/dementia. The improvement in prediction led to a 1.6- to 1.9-fold increase in AD risk from the lowest to the highest decile, in addition to effects of age and the APOE ?4 allele.

Except where otherwise noted, this item's license is described as Atribución 4.0 Internacional

RUNA digital repository